家人不断离世，使他无法回京任事。崇祯十七年三月，朝廷命他回京任礼部尚书，他还没来得及赴任，就收到崇祯帝自缢煤山的噩耗。福王组建南京政府，王铎与詹事姜曰广任东阁大学士。权臣马士英排挤和姜曰广，却对王铎看重，加其太子少保、户部尚书兼文渊阁大学士，成为流亡内阁的次辅。
王铎六次上书请辞，弘光帝挽留，晋少傅。这次没走，却使五十四岁的王铎在大军围攻扬州时，临危受命，作为弘光帝逃亡芜湖后的南京最高长官。
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二年(1645)五月十六日，清军围城，王铎同礼部尚书率留守南京的文武百官，在滂沱大雨中开城门，跪迎清廷的豫亲王、定国大将军多铎。
王铎跪掉了民族气节。摄政睿亲王对他很看重，命他以原职礼部尚书管弘文院学士，充明史副总裁。他的南明皇帝朱由崧，却被清廷押解进京处死了。
摄政，王铎做过殿试阅卷官。他们的政治合作还算顺利。王铎因侍妾去世，归葬返京后，被安排到礼部做左侍郎，兼《太宗文皇帝实录》副总裁。顺治帝有意拉拢王铎，下恩诏晋为太子太保。顺治八年，大权在握的世祖将王铎升为少保。
御史张煊弹劾吏部尚书陈名夏“私庇南人”，压制资深的北方人王铎不能升尚书，而力荐资浅的南方人陈之遴为礼部尚书兼弘文院大学士。陈之遴被劾与陈名夏营私结党，不宜重用，但顺治帝认为他是人才，并不治罪，调任户部尚书。顺治帝任命王铎为礼部尚书，时为顺治九年三月，而王铎已经请假返回老家，重病在床，并未就职，同月病逝。朝廷收到讣告后，赠太保，谥文安，荫其孙中书舍人。
但是，乾隆帝知道，王铎在明末政坛以忠直闻名，极力反对权臣杨嗣昌对清军主和政策。当其好友黄道周批驳杨嗣昌对清休战谋和，遭处以贬官六秩之严惩后，王铎仍上疏：“言边不可抚，事关宗社，为祸甚大，懔懔数千言。”杨嗣昌大怒，使人向崇祯帝告发，请求对王铎课以廷杖刑罚。消息传出，王家老小惊恐不已，而王铎神态自若，毫无畏惧。他还向朝廷举荐其四弟王镆，请求允许他们兄弟领四千强兵，请缨以击寇颈，致意阙下。
而到了清朝，王铎虽非极受重用，也是位高权重，但他缄默无声，碌碌无为。他仕清七年，写了不少有名的字帖和诗作，却在本职工作上政治建树寥寥可数：一、顺治八年三月，疏请皇帝尊师重道，“幸学释奠”“修葺圣庙”，照例调衍圣公及四姓博士赴京陪祀，行孔孟之道;九年二月，代表皇帝祭告西岳、江渎。除此之外，再无其他政绩记录了。
治绩不佳，但艺术成就高。王铎博学好古，诗书盛名在外，力矫积习，独标气骨，苍郁雄畅。后人给其“神笔王铎”的美誉，甚至认为其草书“后王胜前王”，即超过了王羲之。仕清后，他的字越写越好，布局匀称，线条飘逸舒展，行笔充实，转笔畅达，参差起伏，跌宕自如。此外，他还是一个高产诗人。他终生坚持“一日临帖，一日应请索，以此相间，终生不易”，遍临魏晋、唐宋法帖，一生的书法作品超过万件，传下来的墨迹本近千件，还写了两万余首诗，多有忧国忧民的情怀。
